Transkriptiotekijä aktivaattoriproteiini 1:n (AP1) rooli epidermisen kasvutekijän välittämässä suojassa DNA:ta vahingoittavan aineen aiheuttamaa apoptoosia vastaan

Tutkittiin epidermisen kasvutekijän (EGF) eloonjäämiseen vaikuttavia signaaleja ihmisen vatsanahalaukun adenoskarsinooma-solulinjan TMK-1 solulinjassa. TMK-1-solujen käsittely adriamysiinillä (ADR) aiheutti apoptoosin ja apoptoosiin liittyviä reaktioita, kuten sytokromi c:n vapautumisen mitokondrioista ja kaspaasi 9:n aktivoitumisen. EGF-hoito vähensi kuitenkin huomattavasti ADR:n aiheuttamaa apoptoosia ja näitä reaktioita. Olemme aiemmin raportoineet, että hepatosyyttikasvutekijä välitti suojaavia signaaleja ADR:n aiheuttamaa apoptoosia vastaan aiheuttamalla fosfatidylinositoli-3′-OH-kinaasi (PtdIns3-K)/Akt-signalointireitin aktivoitumisen ihmisen epiteelisolulinjassa MKN74 . PtdIns3-K/Akt-signalointi ei kuitenkaan välittänyt EGF:n antiapoptoottista vaikutusta TMK-1-soluissa. EGF lisäsi Bcl-X(L)-proteiinin, Bcl-2-perheen antiapoptoottisen jäsenen, ilmentymistä, mutta ei muiden anti (Bcl-2) tai proapoptoottisten (Bad ja Bax) proteiinien jäsenten ilmentymistä. Aktivaattoriproteiini 1:n (AP1) komponenttien c-Fosin ja c-Junin, joiden tiedetään säätelevän bcl-X(L)-geenin transkriptiota, ilmentyminen lisääntyi vasteena EGF:lle. Solujen esikäsittely MAP-kinaasikinaasin estäjällä PD98059 esti EGF:n aiheuttaman c-Fos- ja c-Jun-ekspression, AP1:n DNA:n sitoutumisen, Bcl-X(L)-ekspression ja resistenssin ADR:n aiheuttamaa apoptoosia vastaan, mikä viittaa siihen, että EGF välitti antiapoptoottisen signaalin siten, että se aktivoi AP1:n MAP-kinaasisignaalinsiirtoreitin kautta. TMK-1-soluissa, jotka olivat stabiilisti transfektoituja TAM67:llä, c-Jun-dominantti-negatiivisella mutantilla, ei ilmennyt EGF:n indusoimaa Bcl-X(L)-ekspressiota eikä resistenssiä ADR:n indusoimaa apoptoosia vastaan. Nämä tulokset osoittavat, että AP1-välitteinen Bcl-X(L)-ekspression säätely on kriittinen tekijä TMK-1-solujen suojaamisessa ADR:n aiheuttamalta apoptoosilta.