Aducanumab: begyndelsen til enden på Alzheimers sygdom?

I de historier, der er skrevet om Alzheimers sygdom, vil 2019 vise sig at være et skelsættende år, hvor forskere, klinikere, patienter og deres familier blev pisket fra knusende fortvivlelse til svimlende optimisme.

Året udviklede sig med en række skuffelser. En af de største kom den 21. marts, da Boston-baserede Biogen meddelte, at selskabet havde trukket stikket ud af to kliniske forsøg med aducanumab, en lovende behandling til personer med Alzheimers sygdom. Lægemidlet havde ikke bestået en “futilitetsanalyse”, hvilket betyder, at det ikke ville være i stand til at nå sine mål. Der kom flere dårlige nyheder i de følgende uger og måneder. En hel klasse af lægemidler kaldet BACE-hæmmere (udtales “base” som i baseball) havde slået fejl.

På det årlige internationale møde for Alzheimer-forskere i Los Angeles i juli var der en gennemgående skuffelse og forlegenhed, som blev forstærket af, at mødet fandt sted på 50-årsdagen for den vellykkede Apollo-mission til månen. For et halvt århundrede siden var vi i stand til at sende nogen til månen, få ham til at gå rundt og vende hjem, men på trods af al vores tid, indsats og penge siden da, på trods af alle fremskridt inden for genomik, proteomik og andre “omics”, på trods af præcisionsmedicin, har vi ikke været i stand til at gøre et indhug i denne sygdom.

annonce

Fem måneder senere, på konferencen Clinical Trials in Alzheimer’s Disease (CtAD) torsdag den 5. december, var jeg og andre Alzheimer-forskere igen samlet i Californien. Denne gang var stemningen svimlende. Publikum i Indigo ballroom på San Diego Bayfront Hilton opførte sig mere som en forsamling til en prisuddeling end som en tidlig morgensession på et videnskabeligt møde. Der blev krammet, grinet og klappet på ryggen.

Hvorfor denne ændring? Biogen havde på en eller anden måde fået vendt kontakten med aducanumab. Ifølge selskabets reanalyse af data fra de kliniske forsøg var aducanumab ikke et flop, men en succes, og selskabet havde besluttet at anmode FDA om at godkende aducanumab til behandling af Alzheimers sygdom.

annonce

Samantha Budd Haeberlein, der leder den sene kliniske udvikling af Alzheimers sygdom hos Biogen, brugte 45 minutter på at forklare de komplicerede begivenheder, der førte op til og fulgte efter futilitetsanalysen. Et af de vigtigste budskaber var, at virksomheden havde indsamlet flere data i de tre måneder mellem starten af futilitetsanalysen og beslutningen om at afslutte forsøget, men at disse data ikke havde været en del af analysen. Efter at have tilføjet dem til analysen fremkom der et andet billede: Den højeste dosis af aducanumab kan måske ligefrem bremse den kognitive og funktionelle tilbagegang, der skyldes Alzheimers sygdom.

Den meget brugte sætning “a shot heard ’round the world” stammer fra begyndelsen af den amerikanske revolution. Det minder om dengang, da krigen først brød ud i og omkring Boston mellem britiske tropper og amerikanske oprørere. Det sendte et budskab til Storbritanniens George III og alle andre monarker og de aristokratier, som de støttede: Dine dage er talte.

Biogens nyfortolkning af sine data skal naturligvis stadig underkastes FDA og peer review. Men hvis den holder, tror jeg, at aducanumab vil være et skud hørt verden over: begyndelsen til enden på Alzheimers sygdom.

Det vil ikke gøre en ende på Alzheimers sygdom, fordi det helbreder sygdommen. Det gør det ikke. Aducanumab ser ud til at bremse, men stopper ikke og vender bestemt ikke patienternes kognitive og funktionelle tilbagegang. I betragtning af de tidligere stridigheder om virkningerne af tidligere Alzheimermedicin vil eksperterne diskutere aducanumabs fordele heftigt.

Men så længe fordelene vurderes at opveje risiciene, vil aducanumab ikke blot behandle personer med Alzheimers sygdom. Det vil behandle vores Alzheimerkultur.

Når en sygdom er almindelig, har ukendte årsager og ingen effektive behandlinger, blomstrer stigmatisering op. Stigmatiseringen af Alzheimers sygdom er intens. De får folk til at undgå at søge en diagnose. De tilskynder nogle klinikere til at skjule diagnosen. Patienter, der får kendskab til deres diagnose, oplever selv stigmatisering. De begynder at tvivle på deres evner og deres værdi i andres øjne. Venner forsvinder. Pårørende bekymrer sig om fremtiden.

Stigmatisering forårsager alle mulige former for sprogspil. Da Ronald Reagan meddelte sin diagnose af Alzheimers sygdom, sagde han faktisk ikke, at han havde den. I et håndskrevet brev til sine amerikanske medborgere i 1994 forklarede den store kommunikator: “Jeg har for nylig fået at vide, at jeg er en af de millioner af amerikanere, der vil blive ramt af Alzheimers sygdom.” “Bliver” står i højsædet. Det distancerede ham fra sin diagnose.

Det, der gør aducanumab så effektivt, er, at det er målrettet mod en af sygdommene ved Alzheimers sygdom, og det gør det hos personer, der endnu ikke er diagnosticeret med demens. Der er brug for en smule historie for at forklare denne nye måde at betegne personer med Alzheimers sygdom på, og hvorfor den er så betydningsfuld.

I store dele af det 20. århundrede var Alzheimers sygdom og demens indviklet i hinanden. En person skulle have demens for at blive diagnosticeret med Alzheimers sygdom. Dette gav mening. Man skal være syg for at have en sygdom.

De fleste af deltagerne i Biogens forsøg havde imidlertid ikke demens. De havde det, der kaldes mild kognitiv svækkelse, bredt kendt som MCI. MCI blev karakteriseret i 1999 af forskere på Mayo Clinic og beskriver ændringer i personers kognitive evner, som ganske vist er mærkbare og ofte irriterende, men som ikke er invaliderende. De har ikke demens, og de har heller ikke normal aldring. De ligger ligesom midt imellem.

Grunden til, at feltet interesserede sig for MCI, var, at Mayo-holdet viste, at det var en risikofaktor for at udvikle Alzheimers sygdom, ligesom rygning eller fedme. Mayo-forskerne rapporterede, at en person med MCI havde omkring 15 % chance om året for at falde fra MCI til demens.

En anden begivenhed er vigtig. I 2002 forbløffede forskere fra University of Pittsburgh Alzheimer-området, da de meddelte, at de havde opdaget en radiotracer, som de kaldte Pittsburgh-forbindelse B, og som kunne visualisere amyloid i hjernen hos en levende person. Før dette var den eneste måde, hvorpå man kunne se denne karakteristiske patologi for Alzheimers sygdom, en obduktion af hjernen. En person med demens var nødt til at dø, for at deres plejere kunne finde ud af, hvad årsagen til deres demens var. Amyloid-billeddannelse gjorde en ende på denne gothiske gyserhistorie.

Det bringer mig tilbage til Biogens forsøg. 80 procent af deltagerne havde ikke demens. De havde MCI og PET-scanninger, der viste forhøjede mængder af amyloid i deres hjerner. Nogle Alzheimer-eksperter betegner dette som “prodromal Alzheimers sygdom”, andre som “MCI forårsaget af Alzheimers sygdom”. Endnu andre foretrækker den stumme betegnelse “Alzheimers sygdom.”

Patienterne vil afvise hver af disse betegnelser. Der hersker en vanvittig tvetydighed omkring, hvad MCI egentlig er. Det er som en halvt udtørret skinke. Betegnelsen Alzheimers sygdom er uacceptabel for personer med MCI. Det er skjult i forhold til demens, som de ikke har.

Alzheimer er det 21. århundredes senilitet. Patienterne og deres familier vil give deres eget navn til det, de har, og hvorfor de bliver behandlet. Måske vil de sige, at de har abnormt amyloid eller med et ord amyloidose.

Denne omdøbning er fornuftig. Et lægemiddel, der er rettet mod en patologi, er rettet mod stigmatisering. Det giver en forklaring på, hvad der er galt, håb om behandling og et middel til at genoverveje og endda omdøbe en sygdom.

Statinmedicinen, der reducerede kolesterolet, og som først blev afprøvet i 1980’erne, omformede hjertesygdomme til en test for “godt” og “dårligt” kolesterol. Efter at fluoxetin blev døbt Prozac, og psykiateren og forfatteren Peter Kramer rådede Amerika til at lytte til det, omformede antidepressiva depressionen. Prozac og dets mange fætre og kusiner behandlede ikke kun amerikansk depression og angst. At være på Prozac forvandlede depression til et problem med serotoninbalancen. En stigmatiserende psykisk sygdom blev en næsten universel oplevelse.

Sådan vil det også være med omformningen af Alzheimers sygdom. For aducanumab er ikke bare et lægemiddel – det er også en idé. Ligesom den amerikanske revolution og det skud, der blev hørt verden over.

Jason Karlawish, M.D., er professor i medicin, medicinsk etik og sundhedspolitik samt neurologi ved University of Pennsylvania og meddirektør for Penn Memory Center. Han oplyser, at han modtager støtte til kliniske Alzheimer-forsøg fra Eli Lilly and Co. og Novartis.