Rolle af transkriptionsfaktoren aktivatorprotein 1 (AP1) i epidermal vækstfaktor-medieret beskyttelse mod apoptose induceret af et DNA-skadende middel

Vi undersøgte overlevelsessignalerne fra epidermal vækstfaktor (EGF) i den humane gastrisk adenokarcinomcellelinje TMK-1. Behandling af TMK-1-celler med adriamycin (ADR) forårsagede apoptose og apoptose-relaterede reaktioner såsom frigivelse af cytochrom c fra mitokondrier og aktivering af caspase 9. EGF-behandling reducerede imidlertid i høj grad den ADR-inducerede apoptose samt disse reaktioner. Vi har tidligere rapporteret, at hepatocytvækstfaktor overførte beskyttende signaler mod ADR-induceret apoptose ved at forårsage aktivering af phosphatidylinositol-3′-OH kinase (PtdIns3-K)/Akt-signalvejen i den humane epitelcellelinje MKN74 . PtdIns3-K/Akt-signalering formidlede imidlertid ikke den antiapoptotiske virkning af EGF i TMK-1-celler. EGF øgede ekspressionen af Bcl-X(L)-proteinet, et antiapoptotisk medlem af Bcl-2-familien, men ikke ekspressionen af andre anti (Bcl-2) eller proapoptotiske (Bad og Bax) proteinmedlemmer. Ekspressionen af c-Fos og c-Jun, komponenter af aktivatorprotein 1 (AP1), som er kendt for at regulere transkriptionen af bcl-X(L)-genet, blev øget som reaktion på EGF. Forbehandling af cellerne med PD98059, en inhibitor af MAP kinase kinase, hindrede den EGF-inducerede c-Fos- og c-Jun-ekspression, AP1 DNA-binding, Bcl-X(L)-ekspression og resistens mod ADR-induceret apoptose, hvilket tyder på, at EGF overførte det antiapoptotiske signal på en sådan måde, at det aktiverede AP1 via en MAP kinase-signalvej. TMK-1-celler, der er stabilt transficeret med TAM67, c-Jun dominant-negativ mutant, viste ikke EGF-induceret Bcl-X(L)-udtryk eller modstand mod ADR-induceret apoptose. Disse resultater tyder på, at AP1-medieret opregulering af Bcl-X(L)-ekspression er afgørende for beskyttelse af TMK-1-celler mod ADR-induceret apoptose.