Rollen av transkriptionsfaktorn aktivatorprotein 1 (AP1) i epidermal tillväxtfaktor-medierat skydd mot apoptos inducerat av ett DNA-skadande medel

Vi undersökte överlevnadssignalerna från epidermal tillväxtfaktor (EGF) i den humana magsårdens adenokarcinomcellinje TMK-1. Behandling av TMK-1-celler med adriamycin (ADR) orsakade apoptos och apoptosrelaterade reaktioner såsom frisättning av cytokrom c från mitokondrier och aktivering av caspas 9. EGF-behandling minskade dock kraftigt den ADR-inducerade apoptosen samt dessa reaktioner. Vi har tidigare rapporterat att hepatocyttillväxtfaktor överförde skyddssignaler mot ADR-inducerad apoptos genom att orsaka aktivering av phosphatidylinositol-3′-OH-kinaset (PtdIns3-K)/Akt-signalvägen i den humana epitelcelllinjen MKN74 . PtdIns3-K/Akt-signalering förmedlade dock inte den antiapoptotiska effekten av EGF i TMK-1-celler. EGF ökade uttrycket av Bcl-X(L)-proteinet, en antiapoptotisk medlem av Bcl-2-familjen, men inte av andra anti (Bcl-2) eller proapoptotiska (Bad och Bax) proteinmedlemmar. Uttrycket av c-Fos och c-Jun, komponenter av aktivatorprotein 1 (AP1), som är kända för att reglera transkriptionen av bcl-X(L)-genen, ökade som svar på EGF. Förbehandling av cellerna med PD98059, en hämmare av MAP-kinas-kinas, hämmade det EGF-inducerade uttrycket av c-Fos och c-Jun, DNA-bindning av AP1, uttrycket av Bcl-X(L) och resistensen mot ADR-inducerad apoptos, vilket tyder på att EGF överförde den antiapoptotiska signalen på ett sådant sätt att den aktiverade AP1 via en MAP-kinas-signalväg. TMK-1-celler som är stabilt transfekterade med TAM67, c-Jun dominant-negativ mutant, uppvisade inte EGF-inducerat Bcl-X(L)-uttryck eller resistens mot ADR-inducerad apoptos. Dessa resultat tyder på att AP1-medierad uppreglering av Bcl-X(L)-expression är avgörande för att skydda TMK-1-celler mot ADR-inducerad apoptos.